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用蜂毒来抑制癌细胞的生长
时间:2018-02-27    来源:http://www.fengbaoyuan.cn/news/14.html

据《时代》杂志网站2016年8月13日报导,在本周旧金山召开的第248次美国化学学会上,美国伊利诺伊大学的研究人员介绍了他们研究的治疗癌症的新方法:用蜂毒来抑制癌细胞的生长。但研究人员说,如果从蜂毒中提取某些物质制成药物,可以治疗某些类型的癌症。在一项新研究中,科学家从蜂毒、蛇毒和蝎子毒中分离出来蛋白质和多肽。用这个新型“药方”进行测试,结果发现,它们可以在不伤害病人的前提下,阻止肿瘤的生长。科学家们发现,毒液中被称为蜂毒肽的特定物质,可以制止恶性细胞扩散。由于蜜蜂个子小,无法生产出足够的蜂毒,所以研究人员用实验室合成蜂毒肽进行测试。美国伊利诺伊大学该项目的研究负责人Pan Dipanjan在一份声明中表示:“我们已经安全地使用纳米颗粒的微小毒素,在实验室里成功治疗乳腺癌和黑色素瘤。”“这些毒素隐藏在免疫系统中,直接将毒素注入癌细胞,其他健康细胞不受干扰。”Pan Dipanjan称他们下一步的目标是对动物进行测试,希望能应用于人类。

在中国古代民间秘方中,已经发现了蜂毒的奇特疗效。蜂毒主要活性成分蜂毒素对多种肿瘤有具杀伤作用,一定浓度的蜂毒素能阻止肿瘤细胞的增生,而不抑制正常细胞的生长。蜂王浆也能抑制癌细胞扩散。早在大概10年前,中国就已经在谈论用蜂毒进行中西医结合来治疗癌症。

中国第二军医大学长海医院中医科近日在提取高纯度蜂毒的基础上,开展了蜂毒素抗肿瘤的疗效及作用机制的研究,发现蜂毒可抑制肝癌细胞的生长、增殖,并且减少增殖细胞中核抗原(PCNA)阳性细胞的表达,影响细胞周期的比率,为蜂毒素临床应用于抗肿瘤提供了实验依据。

从蜂毒中分离蜂毒素 ,传统方法多是采用凝胶柱色谱加离子交换柱进行梯度洗脱,制得的蜂毒素组分中常含有磷脂酶 A2 等杂质 ,且梯度洗脱操作较繁琐。我们选用单一流动相 ,采用不同规格的ephadex凝胶柱分 3 步进行色谱 ,洗脱速度适中 ,纯化过程较省时 ,经 HPLC 检测证实分离所得蜂毒素具较高的纯度;采用 HPLC法测定蜂毒素含量 ,方法简便省时 ,结果准确可靠 ,可为该类产品的质量标准制定提供参考。

关于蜂毒素的抗肿瘤作用国外曾有报道以蜂毒素片段与天蚕抗菌肽A片段杂交多肽进行抗肿瘤实验,但从蜂毒中纯化蜂毒素用于抗肿瘤研究 ,尚未见报道。我们在实验中发现,在8. 0μgΠml 以上剂量时 ,蜂毒素对于 3 种肿瘤细胞在很短时间内即出现明显的细胞毒作用 ,而作用时间对于其抑瘤率的影响并不显著;丝裂霉素的抑瘤作用在各剂量水平上随着时间的延长而显著提高,但在8. 0μgΠml 以上剂量时抑瘤效果低于蜂毒素;长春新碱与华蟾素的体外抑瘤效果均不太理想。与对照药物相比 ,蜂毒素在较大剂量时呈现迅速、强大的抑瘤特点,提示其作用机理不同于对照药物。考察蜂毒素抑瘤作用的量效关系 ,我们发现在8.0~64. 0μgΠml 剂量时,蜂毒素的抑瘤率直线上升,有别于对照药物的量效梯度。这一现象可能与蜂毒素在高浓度溶液中的自聚集有关 ,较高浓度的蜂毒素在溶液中多以自聚集的四聚体状态存在 ,高pH、高离子强度更有利于四聚体的形成 ,而在低浓度条件下 ,蜂毒素多以单体状态存在 ,单体与四聚体状态的蜂毒素在构象上有明显的不同。本实验的结果与此现象吻合 ,我们有理由认为:在低浓度时 ,蜂毒素以单体形态存在 ,不利于膜上离子通道的形成 ,虽能插膜 ,但对肿瘤细胞的破坏作用较弱;在高浓度时,蜂毒素多形成四聚体状态 ,能比单体更有效地与细胞膜结合,形成离子通道,改变膜的通透性,造成细胞膜破裂,从而显示出显著的体外杀伤肿瘤作用。

蜂毒素是蜂毒的主要活性成分,约占蜂毒干重的50%。近年来,随着蜂毒分离、提取、纯化技术的不断提高,对蜂毒素的功能及作用机制的研究也日益广泛。有研究表明蜂毒素可以通过多种途径影响细胞的信号传导系统,诱导细胞凋亡,并具有抗菌、抗病毒及抗肿瘤等广泛的生物学效应。

研究人员采用台盼蓝染色法测定细胞的生长曲线,四唑盐比色试验测定细胞增殖的抑制率,流式细胞仪检测细胞周期和细胞PCNA的表达,观察蜂毒素处理前后肝癌细胞SMMC7721变化情况。结果表明,蜂毒素可明显抑制肝癌细胞SMMC7721的生长、增殖,PCNA阳性细胞表达率随着蜂毒素剂量的增加而降低,经蜂毒素作用后的细胞周期表现为S期细胞增加,G2/M期细胞减少。

研究人员介绍,以往的研究显示,大剂量蜂毒素在体外对多种肿瘤细胞有极强的杀伤作用,而小剂量蜂毒素具有明显诱导细胞凋亡的作用。实验结果显示,16微克/毫升蜂毒素对肝癌细胞的生长有明显的抑制作用,并且4微克/毫升蜂毒素处理组经台盼蓝染色发现细胞坏死率不足1%,说明此浓度的蜂毒素对SMMC7721生长的抑制不是通过细胞毒作用,而有可能是通过细胞凋亡途径。进一步研究表明蜂毒素可以显著降低PCNA的表达,并与浓度呈负相关。PCNA对细胞周期有重要的调控作用,其合成和表达与细胞的增殖状态密切相关,蜂毒素对SMMC7721肝癌细胞生长的抑制有可能与PCNA的表达降低有关。另外,鉴于肿瘤的特征之一是细胞周期异常,使肿瘤细胞无限增殖,因而肿瘤治疗的中心环节就是干扰细胞周期,从而影响肿瘤细胞的生长、增殖或诱导肿瘤细胞凋亡。实验通过流式细胞仪观察了蜂毒素处理后细胞周期变化,发现16微克/毫升蜂毒素可影响SMMC7721细胞的细胞周期正常移行,阻止S期细胞进入G2/M期,造成S期细胞聚集,G2/M期细胞减少。

研究人员指出,蜂毒来源丰富,作用广泛,生物活性强,是医药和生物工程方面的重要原料。但蜂毒在肿瘤临床应用方面尚受到一些毒副作用的限制,随着蜂毒提纯技术的进步及对其结构、剂型改造研究的深入,蜂毒在肿瘤的临床治疗方面的价值将会越来越大。

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